Все о фенилкетонурии. Фенилкетонурия - описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение

Открыл фенилкетонурию в 1934 году норвежский доктор Ивар Асбьерн Феллинг. Положительный исход лечения впервые наблюдался в Великобритании (в Бирмингемском госпитале для детей) благодаря стараниям коллектива врачей во главе с Хорстом Биккелем в первой половине 50-х годов XX века. Однако действительно большой успех в лечении этой болезни был отмечен в 1958-1961 годы , когда появились первые методы анализа крови младенцев на содержание в ней высоких концентраций фенилаланина, говорящих о наличии недуга.

Выяснилось, что за развитие болезни отвечает всего лишь один ген, получивший наименование РАН (ген фенилаланингидроксилазы ).

Благодаря этой находке ученым и докторам по всему миру удалось более подробно выделить и описать как само заболевание, так и его симптомы и формы. Более того, были найдены и разработаны абсолютно новые, высокотехнологичные и современные способы лечения, такие, как генотерапия, которая на сегодня является образцом эффективной борьбы с генетическими патологиями человека.

Причины

Причиной появления и развития фенилкетонурии является нарушение метаболизма фенилаланина, которое вызывает скопление токсических веществ в организме человека. Достоверно известно, что фенилпировиноградная, фенилэтиламиновая, ортофемилоцетатная и фенилмолочная кислоты, которые в нормальном состоянии организма практически не синтезируются им, обнаруживаются в крови, моче и других биологических жидкостях, отравляя центральную нервную систему.

Дефекты в нормальном функционировании ЦНС могут быть вызваны несколькими причинами:

• дефицитом нейромедиаторов головного мозга (гормона удовольствия - серотонина и катехоламина, отвечающих за выделение адреналина и норадреналина в кровь);
• токсическим действием фенилаланина на ЦНС человека;
• нарушениями метаболизма протеина (аминокислот);
• нарушением гормонального баланса и гормонального обмена;
• дисфункцией прохождения аминокислот через клеточные мембраны.

Классификация

Выделяют 3 формы фенилкетонурии.

Рассмотрим каждую из разновидностей более подробно:

• Фенилкетонурия 1 типа называется классической, она самая распространенная. Это аутосомно-рецессивная болезнь, вызванная мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Причина - недостаток фенилаланин-4-гидроксилазы, благодаря которому происходит адекватный переход фенилаланина в аминокислоту под названием тирозин. Из-за этого фенилаланин начинается постепенно скапливаться в биологических жидкостях и тканях человека. Более того, происходит накопление продуктов метаболизма фенилаланина (благодаря чему и появляется токсическое поражение ЦНС).
• Фенилкетонурия 2 типа является нетипичной (атипичной) формой недуга. К ее характерным чертам можно отнести расположение генной патологии на коротком плече четвертой хромосомы, причем ярко выражен дефицит дегидроптеринредуктазы, что вызывает определенную дисфункцию в восстановительных процессах тетрагидробиоптерина. Все эти явления не проходят самостоятельно, поскольку одновременно также уменьшается жидкости фолиевой кислоты в крови и жидкости спинного мозга человека. На выходе мы получаем определенные метаболические преграды на пути перехода фенилаланина в тирозин.
• Фенилкетонурия 3 типа имеет привязку к дефициту 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, которая зачастую принимает участие в главных механизмах выделения тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата. Дефицит тетрагидробиоптерина в организме человека достаточно часто является причиной дисфункций, схожих с теми, которые появляются при фенилкетонурии 2 типа.

Симптомы

Младенец зачастую внешне выглядит абсолютно нормально. Первичные проявления недуга можно заметить лишь в возрасте от 2 до 6 месяцев.

Из симптомов выделяются:

• сильная слабость и общая утомляемость ребенка;
• апатичность к происходящему вокруг;
• в отдельных ситуациях - рвота, беспокойство без причин.

В возрасте шести месяцев у ребенка уже наблюдается задержка умственного развития. Он достаточно поздно учится сидеть без посторонней помощи (по сравнению со своими одногодками) и с опозданием начинает ходить. Дают о себе знать нарушения в росте костной ткани - череп такого ребенка отстает в размерах от тела, а зубы появляются позднее обычного.

Диагностика

Диагностировать заболевание следует через 4-5 дней после рождения (или через неделю для недоношенных младенцев). Делают анализ крови - для этого достаточно всего лишь одной капли для пропитки специального бумажного индикатора. Если концентрация фенилаланина в крови ребенка превышает 2,2 мг, требуется дальнейшее обследование.

Кроме тестов на содержание в крови фенилаланина и тирозина применяются и другие методы определения фенилкетонурии:

• диагностическая проба Гатри;
• тест Фелинга;
• хроматография;
• поиск и исследование мутировавшего гена;
• флуориметрия;

Лечение

Ранее оно представляло собой ограничения, которые касались употребления фенилаланина с пищевыми продуктами (на упаковке с такими изделиями обычно находится надпись «содержит источник фенилаланина»). Но с течением времени стало понятно, что всего лишь рационального питания для лечения фенилкетонурии недостаточно.

Наилучшим вариантов является лечение, при котором уровень фенилаланина понижается до безопасного. Для этого необходимо не только контролировать питание ребенка, но и следить за его умственным развитием.

Диетотерапия на сегодняшний день является самым распространенным и эффективным способом борьбы с фенилкетонурией. Она предусматривает исключение из рациона ребенка большого количества белковой пищи - творога, мяса, яиц, бобовых, рыбы и т.д. В качестве источника жира для пациентов используют растительное или сливочное масло. Не менее важными в рационе являются фрукты, овощи и различные соки.

Прогноз

Прогноз зависит от интеллектуального развития и возраста, в котором было начато лечение больного.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

– это болезнь, которая связана с нарушением обмена аминокислот, и приводящая к повреждению центральной нервной системы.

Фенилкетонурия чаще беспокоит девочек, чем мальчиков.

Здоровые родители, которые являются гетерозиготными носителями мутированного гена, рождают больных детей, а родственные браки способствуют увеличению частоты рождения больного ребенка.

Причины возникновения фенилкетонурии.

В основе заболевания лежит недостаток фермента фенилаланина-4-гидроксилаза, обеспечивающего способность фенилаланина превращаться в тирозин. Вследствие этого в жидкостях и тканях организма происходит скопление фенилаланина и его производных (фенилэтилламин, фенилпировиноградная, фенилуксусная и фенилмолочная кислота, фенилацетилглютамин), оказывающих прямое токсическое влияние на центральную нервную систему и вызывающих нарушения в белковом обмене, в метаболизме гормонов, в обмене гликопротеидов и липопротеидов.

Симптомы и признаки фенилкетонурии.

В период рождения ребенок имеет здоровый вид, а первые признаки фенилкетонурии проявляются от двух месяцев до полугода. К признакам данного заболевания относят повышенную вялость, возможна раздражительность, отсутствие интереса к происходящему, беспокойство и рвота.

После полугода жизни у ребенка проявляется отставание в развитии психики. У детей больных фенилкетонурией развивается стадия идиотии. При этом рост ребенка может быть снижен, а может быть и нормальным. У ребенка поздно прорезываются зубы, отмечается небольшое уменьшение размера черепа и он начинает поздно сидеть и ходить. Дети, больные фенилкетонурией, имеют своеобразную походку и позу (с широко расставленными ногами, согнутыми в тазобедренных и коленных суставах, при этом опустив плечи и голову и покачиваясь).

В положении сидя больные поджимают ноги, что объясняется повышенным тонусом мышц. Как правило, дети, больные фенилкетонурией, имеют светлые волосы, голубые глаза, кожу, практически лишенную пигмента, характерный «мышиный» запах. Некоторые больные могут страдать эпилептическими припадками, которые с возрастом проходят.

Признаками фенилкетонурии являются повышенная потливость, синюшность конечностей, дермографизм. У таких детей часто встречается тяжелая экзема, дерматит, склонность к запорам и артериальная гипотония.

Диагностика фенилкетонурии.

Диагностику заболевания проводят при рождении, чтобы избежать серьезных последствий. По этой причине на четвертый-пятый день жизни доношенного ребенка и на седьмой день недоношенного ребенка в роддоме берут кровь на исследование фенилкетонурии.

Спустя час после кормления одной каплей крови пропитывают специальный бланк. При большой концентрации фенилаланина в крови, ребенка отправляют в медико-генетический центр для дообследования и уточнения диагноза.

Лечение фенилкетонурии.

Единственной методикой лечения данного заболевания является вовремя организованная диетотерапия, которая подразумевает резкое ограничение фенилаланина, который содержится в пище. Из рациона исключается рыба, мясо, яйцо, творог, шоколад, орехи, крупы, бобовые, хлебобулочные изделия. Как правило, в рационе больного используют специальные продукты зарубежного и отечественного производства.

В первые годы жизни ребенка продукты должны быть приближены к грудному молоку, такие смеси как «Лонифелак» и «Анифелак». Детям старше года рекомендуют прием таких смесей как «Тетрафен», «Фенил-фри». Детям после шести-восьми лет и беременным, страдающим фенилкетонурией, рекомендуют прием смеси «Максамум-ХР».

Источником жиров для людей, страдающих фенилкетонурией, является топленое, растительное и сливочное масло. В рацион необходимо включить разные фрукты, овощи, сахара и соки. Больные должны регулярно проходить обследование у врача-педиатра и психоневролога.

Прогноз при фенилкетонурии.

Прогноз при данном заболевании зависит от уровня умственного развития и времени начала лечения.

Узнав, что это за заболевание – фенилкетонурия, диагностирование которого проводится еще в период новорожденности, при его обнаружении требуется немедленно приступить к началу лечения. Раннее выявление и терапия позволяют достичь благоприятных результатов.

Фенилкетонурия – что это за болезнь?

Фенилкетонурия, или болезнь Феллинга, является тяжелой патологией, впервые описанной в 1934 году норвежским ученым Феллингом. Тогда Феллинг провел обследование нескольких детей с и выявил у них присутствие в моче фенилпирувата – продукта распада поступающей с едой аминокислоты фениланина, которая в организме больных не расщепляется. Фенилкетонурия – заболевание, связанное с нарушением обмена веществ врожденного характера, открытое одним из первых.

Фенилкетонурия – тип наследования

Болезнь Феллинга является хромосомно-генетической, наследственной, передаваемой детям от родителей. Виновником развития патологии выступает ген, находящийся на 12 хромосоме. Он ответственен за производство печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, за счет которого происходит превращение фенилаланина в другое вещество – тирозин (оно требуется для нормальной работы организма).

Установлено, что фенилкетонурия наследуется как рецессивный признак. Приблизительно 2 % людей являются носителями дефектного гена, но при этом не страдают фенилкетонурией. Патология развивает только тогда, когда и мать, и отец передают ген ребенку, а случиться это может с вероятностью 25 %. Если фенилкетонурия наследуется как рецессивный признак, жена гетерозиготна, а муж гомозиготен по нормальному аллелю гена, то вероятность того, что дети будут здоровыми носителями гена фенилкетонурии, равна 50 %.

Формы фенилкетонурии

Рассматривая, у кого может развиться фенилкетонурия, что это за заболевание, зачастую речь ведется о классической форме патологии, которая встречается примерно в 98 % случаев. Остальные случаи – кофакторная фенилкетонурия, обусловленная дефектом тетрагидробиоптерина вследствие нарушения его синтеза или восстановления активной формы. Данное вещество служит кофактором ряда ферментов, и без него невозможно проявление их активности.

Фенилкетонурия – причины

Болезнь Феллинга является патологией, при которой из-за мутаций в гене, вызывающих дефицит или отсутствие фенилаланин-4-гидроксилазы, происходит накопление в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина, а также продуктов его неполного расщепления. Часть избыточного фенилаланина превращается в фенилкетоны, выводимые с мочой, что и обусловило название болезни.

Нарушение обменных процессов сказывается в большей степени на головном мозге. На его ткани производится отравляющее воздействие, нарушаются процессы жирового обмена, происходит сбой миелинизации нервных волокон, снижение образования нейромедиаторов. Так начинается запуск патогенетических механизмов задержки умственного развития у ребенка.

Фенилкетонурия – симптомы

При рождении ребенок с данным диагнозом выглядит здоровым, и только спустя 2-6 месяцев обнаруживаются первые симптомы. Фенилкетонурия признаки начинает проявлять тогда, когда в детском организме накапливается фенилаланин, поступающий вместе с грудным молоком или смесями для искусственного вскармливания. Могут отмечаться такие, пока еще не специфические симптомы:

• чрезмерная вялость либо беспокойство;
• беспричинные крики;
• частые срыгивания;
• нарушения сна.

Помимо этого, больные малыши имеют более светлый кожный покров, волосы и глаза, чем у здоровых членов семьи, что связано с нарушением выработки в организме пигмента меланина. Еще один диагностический признак, который могут заметить медики или внимательные родители, – своеобразный «мышиный» запах, вызываемый выделением фениланина с мочой и потом.

Более явными клинические проявления становятся примерно в полугодовалом возрасте, после введения первого прикорма:

• неспособность фокусирования взгляда на отдельных предметах;
• безучастность в отношении всего происходящего;
• отсутствие мимики, улыбки;
• тремор рук и так далее.

Заметны и физические отклонения: маленький размер головы, выдающаяся вперед верхняя челюсть, отставание в росте. Больные детки поздно начинают держать голову, ползать, садиться, вставать. Характерна особая поза в положении сидя – поза «портного», при которой ручки постоянно согнуты в локтях, а ножки – в коленях. В возрасте трех лет, если лечение так и не начато, симптоматика нарастает.

Фенилкетонурия – диагностика

Фенилкетонурия у детей выявляется зачастую еще в роддоме, что позволяет вовремя начать лечение и не допустить развития ряда необратимых последствий. На 4-5 сутки после рождения у малышей берут капиллярную кровь натощак для определения некоторых тяжелых генетических заболеваний, среди которых - фенилкетонурия. Если выписка из роддома произошла раньше, анализ делают в поликлинике по месту жительства в течение первые 10 суток жизни.

С учетом того, что в редких случаях бывают ошибочные результаты, диагноз никогда не устанавливается по итогам первого анализа. Для подтверждения имеющейся патологии назначается ряд других исследований, среди которых:

• анализ мочи на выявление фенилпирувата;
• количественное определение фенилаланина и тирозина в плазме;
• определение активности печеночных ферментов;
• электроэнцефалография и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Генетический дефект, приводящий к развитию патологии, может быть обнаружен у плода при инвазивной пренатальной диагностике. Для этого отбираются пробы клеток из ворсинок хориона либо амниотической жидкости, а затем проводится ДНК-анализ. Рекомендуется такое исследование в семьях с высоким риском заболеваемости, в том числе, если уже есть ребенок с фенилкетонурией.

Фенилкетонурия – лечение

Когда выявляется фенилкетонурия у новорожденных, обязательно больных должны наблюдать врачи таких специальностей, как генетик, педиатр, невропатолог, диетолог. Тем, кому известно, фенилкетонурия – что это за заболевание, будет понятно, почему основой его лечения является соблюдение диеты с ограничением фенилаланина. Кроме того, назначается медикаментозное лечение, массаж, лечебная физкультура, психолого-педагогические методики для социализации ребенка, подготовки его к обучению.

При постановке диагноза «фенилкетонурия», диета для ребенка назначается незамедлительно. Из рациона исключаются продукты, богатые белком (мясо, рыба, молочные продукты, бобовые, орехи и прочие). Потребность в белках возмещается за счет специальных диетических смесей и прочих продуктов с берлофеном – полусинтетическим гидролизатом белка, полностью лишенным фенилаланина (Тетрафен, Лофеналак, Нофелан). Больные употребляют безбелковый хлеб, макаронные изделия, крупы, муссы и так далее. Грудное кормление проводят в ограниченных дозах.

Строжайшее соблюдение диеты с регулярным контролем содержания фенилаланина в крови в течение первых 14-15 лет жизни предотвращает развитие умственных отклонений. Далее рацион несколько расширяется, но многие специалисты рекомендуют пожизненное соблюдение специального рациона. Кофакторная форма фенилкетонурии посредством диеты не лечится, а корректируется только введением препаратов тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000-15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ .

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом .

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) .

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) .

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов .

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. .

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. .

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II .

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен .

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма .

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ .

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1-20 мг% (600-1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1-10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) .

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ-фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии .

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет < 50. Судорожные приступы, характерные для детей с выраженным интеллектуальным дефицитом, чаще дебютируют в возрасте до 18 месяцев (могут исчезать спонтанно). В раннем возрасте приступы нередко имеют форму инфантильных спазмов, впоследствии трансформируясь в тоникоклонические припадки .

Из диагностических методов (помимо определения содержания в крови уровней фенилаланина и тирозина), используются проба Феллинга, тест Гатри, хроматография, флуориметрия, поиск мутантного гена. Широко применяются ЭЭГ и МРТ-исследование .

При ЭЭГ выявляются нарушения, преимущественно в виде паттерна гипсартимии (даже при отсутствии приступов); типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов .

МРТ-данные обычно аномальны вне зависимости от проведения/отсутствия лечения ФКУ: на Т2-взвешенном изображении имеется повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе задних отделов гемисфер. Хотя у детей может отмечаться кортикальная атрофия, изменений сигнала в стволе, мозжечке или коре головного мозга не обнаруживается. Описанные изменения при МРТ-исследовании не соотносятся с уровнем IQ, но зависят от уровня содержания фенилаланина в крови .

При фенилкетонурии II у пациентов клиническая симптоматика появляется в начале второго года жизни. Несмотря на проведение диетотерапии, назначаемой после выявления повышенного уровня содержания в крови фенилаланина в периоде новорожденности, отмечается прогрессирующее течение болезни. Имеется выраженная умственная отсталость, признаки повышенной возбудимости, судороги, мышечная дистония, гиперрефлексия (сухожильная) и спастический тетрапарез. Нередко к 2-3-летнему возрасту наступает летальный исход .

Клиническая картина фенилкетонурии III напоминает таковую ФКУ II; она включает следующую триаду признаков: глубокая умственная отсталость, микроцефалия, спастический тетрапарез .

Профилактика

Необходимо своевременное выявление ФКУ с использованием соответствующих скрининг-тестов в родильных домах, а также генетическое консультирование. Будущим матерям c ФКУ для предотвращения повреждения плода до зачатия и на протяжении всей беременности рекомендуется строго соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина, поддерживая его уровень < 4 мг% (< 242 мкмоль/л). Потомство матерей с легкой ФКУ (фенилаланин < 6,6 мг% или < 400 мкмоль/л) не страдает .

Новые методы лечения

В настоящее время интенсивно разрабатываются сразу несколько видов альтернативной терапии ФКУ. Среди них: так называемый метод «больших нейтральных аминокислот» (large neutral amino acids ), энзимотерапия фенилаланингидроксилазой, фенилаланинаммониалиазой; лечение тетрагидробиоптерином (Сапроптерин) .

Есть данные об успешном лечении пациентов с умеренной или легкой ФКУ с применением тетрагидробиоптерина (10-20 мг/кг/сут) .

D. M. Ney и соавт. (2008) показали, что использование пищевых гликомакропептидов при ФКУ (с ограниченной дотацией незаменимых кислот) снижает концентрации фенилаланина в плазме крови и головном мозге, а также способствует адекватному физическому развитию . Экспериментальным методом лечения ФКУ является введение гена фенилаланингидроксилазы непосредственно в пораженные клетки печени. В РФ указанные методы в настоящее время не применяются.

Диетотерапия

Именно лечебная диета максимально эффективна в предотвращении интеллектуального дефицита при тяжелой (классической) ФКУ. Наибольшее значение имеет возраст пациента к моменту начала диетотерапии (IQ снижается примерно на 4 балла за каждый месяц от рождения до начала лечения). Подходы к диетотерапии ФКУ в разных странах несколько различаются, но сами их принципы являются согласованными .

Диетические ограничения не показаны младенцам, у которых уровень фенилаланина в крови находится в пределах 2-6 мг% (120-360 мкмоль/л). Основа диеты при ФКУ — назначение рационов питания с низким содержанием фенилаланина, источником которого является белковая пища. Такая диета назначается всем пациентам первого года жизни. Она должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно .

Общая характеристика диеты при ФКУ. Лечебный рацион питания при ФКУ представлен тремя основными компонентами: лечебные продукты (смеси аминокислот без фенилаланина), натуральные продукты питания (подобранные), малобелковые продукты на основе крахмала.

Из рациона питания при ФКУ исключают продукты животного происхождения с высоким содержанием белка (мясо, птица, рыба, молочные продукты и т. д.). Грудное молоко на первом году жизни ограничивается (ранее отменялось полностью). Из смесей (заменителей грудного молока) предпочтение отдается содержащим меньшее количество белка .

Диетотерапия на первом году жизни. Эквивалентную замену по белку и фенилаланину производят с использованием «порционного» способа расчета: 50 мг фенилаланина приравниваются к 1 г белка (для адекватной замены продуктов по белку и фенилаланину). Так как фенилаланин является эссенциальной аминокислотой, для обеспечения нормального развития ребенка с ФКУ должна быть удовлетворена минимальная потребность в ней. В течение первого года жизни допустимое количество фенилаланина составляет от 90 до 35 мг/кг ребенка .

Для детей с ФКУ в возрасте до 12 месяцев в РФ в настоящее время представлены следующие лечебные продукты зарубежного и отечественного производства: Афенилак (РФ), MD мил ФКУ-0 (Испания) и ХР Аналог LCP (Нидерланды-Великобритания).

Диетотерапию начинают при уровне фенил-аланина в крови от 360-480 ммоль/л и выше. Именно показатель его содержания в крови считается главным критерием диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.

Введение прикорма и дополнительных продуктов питания. После трех месяцев рацион питания начинают расширять за счет использования соков (фруктовых и ягодных), назначая их с 3-5 капель, с постепенным увеличением объема до 30-50 мл, а к концу первого года жизни — до 100 мл. Основные соки: яблочный, грушевый, сливовый и т. д. Фруктовые пюре назначают, увеличивая их количество в рационе питания аналогично с таковым вводимого сока .

В период с 4-4,5 месяцев в рацион питания вводят первый прикорм в виде овощного пюре, приготовленного самостоятельно (или плодоовощных консервов для питания детей грудного возраста — последние без добавления молока). Далее последовательно назначается 2-й прикорм — каша (10%) из молотого саго или безбелковой крупки. Могут быть использованы безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной и/или рисовой муки, содержащие не более 1 г белка в 100 мл готового к употреблению продукта.

После 6 месяцев в питание можно ввести кисели и/или муссы (безбелковые), которые готовятся с использованием амилопектинового набухающего крахмала и фруктового сока, безбелковый напиток с молочным вкусом Нутриген или низкобелковый молочный напиток PKU «Лопрофин».

С 7 месяцев ребенок с ФКУ может получать низкобелковые изделия «Лопрофин», например, спиральки, спагетти, рис или безбелковую вермишель, а с 8 месяцев — специальный безбелковый хлеб .

Диетотерапия у детей старше одного года. Особенности составления лечебных диет для пациентов старше 12 месяцев заключаются в использовании продуктов на основе смесей аминокислот без фенилаланина и/или гидролизатов белка с незначительным его количеством (превышающим таковое в продуктах для детей с ФКУ первого года жизни), в состав которых введены комплексы витаминов, макро- и микроэлементов. Доля белкового эквивалента по мере роста детей постепенно увеличивается, а квота жирового и углеводного компонентов, наоборот, снижается (в дальнейшем — полностью исключается), что позволяет впоследствии значительно расширить рацион пациентов за счет подобранных натуральных продуктов .

Количество фенилаланина, которое детям различного возраста разрешается получать алиментарным путем при следовании лечебной диете, постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг/сут .

В диетотерапии детей старше одного года принято использовать специализированные лечебные продукты (на основе смесей аминокислот без фенилаланина): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-3 (Испания).

Особым разнообразием и проверенным годами качеством отличаются продукты «Нутриции» (Нидерланды-Великобритания): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен (готовый к употреблению продукт), а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и апельсиновыми вкусами.

Рекомендуется осуществлять постепенный переход со специализированной смеси (для грудного возраста) на продукты для детей более старшего возраста постепенно (в течение 1-2 недель). При этом объем предыдущей смеси уменьшают на 1/4-1/5 часть и добавляют эквивалентное по белку количество нового продукта. Новый лечебный продукт (количество которого рассчитывают в зависимости от массы тела и допустимых по возрасту количеств фенилаланина) предпочтительно давать ребенку дробно, 3-4 раза в день, предлагая его запивать соками, водой или другими напитками .

Ассортимент продуктов для детей с ФКУ существенно ограничен. В периоде максимально строгого соблюдения диеты (грудной и ранний детский возраст) обязательно использование специализированных лечебных продуктов. Целью их применения при ФКУ является замещение источников белка при полном соответствии нормам потребления основных нутриентов детьми (с учетом возраста и конкретной клинической ситуации). Часть лечебных продуктов содержит полиненасыщенные жирные кислоты (омега-6 и омега-3) в соотношении 5:1-10:1; таким источникам пищи отдается предпочтение .

Из специальных продуктов применяются сухие аминокислотные смеси, лишенные содержания фенилаланина, с дотацией белкового эквивалента — его артифициального аналога (в количествах, соответствующих возрасту больных ФКУ).

Другие доступные в РФ малобелковые продукты для диетотерапии ФКУ включают саго, специальный хлеб, вермишель и другие виды лечебного питания . Эти лечебные продукты (амилофены) основаны на крахмалах, не содержащих трудноусвояемых углеводов и минеральных веществ. Они представлены макаронными изделиями, крупами, саго, специальной мукой, хлебобулочными изделиями, инстантами для приготовления киселей, муссов и т. д. Витаминные добавки повышают питательную ценность продуктов с низким содержанием белков .

Существуют также малобелковые продукты зарубежного производства, Лопрофины (Нидерланды-Великобритания), на основе крахмалов (пшеничного, рисового, картофельного, кукурузного и т. д.), включающие макаронные изделия, крупы для приготовления каш, специальные сорта хлеба (из тапиоки, пшеничного и рисового крахмала), печенье, крекеры, сухари, а также мука, различные дессерты, приправы и соусы с привлекательным вкусом, значительный ассортимент напитков (включая заменители молока, сливок и кофе) и т. д. .

Расчет и составление диеты. Используется следующая формула: А = В + С, где А — общая потребность в белках, В — белок натуральной пищи, С — белок, обеспечиваемый за счет лечебных продуктов питания .

Обогащение диеты тирозином. Некоторые исследователи предлагают обогащать диету с низким содержанием фенилаланина тирозином, хотя при этом отсутствует статистически достоверное подтверждение лучшего интеллектуального развития при следовании ФКУ-рациону .

Органолептические свойства диеты. Вкусовые свойства практически всех искусственных лечебных продуктов для пациентов с ФКУ специфические. Для маскировки органолептически неприятных качеств лечебной диеты при ФКУ используют различные вкусовые добавки (лишенные белка) и специальные рецептуры. Подсластитель аспартам не должен использоваться, так как расщепляется до фенилаланина, метанола и аспартата .

Контроль эффективности диетотерапии. Основан на регулярном контроле содержания фенилаланина в крови (он должен находиться в средних пределах 3-4 мг% или 180-240 мкмоль/л) .

В РФ используется следующая схема контроля за содержанием фенил-аланина в крови у пациентов с ФКУ: до 3-месячного возраста — 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не менее 2 раз в месяц; от 3 месяцев до 1 года — 1 раз в месяц (при необходимости — 2 раза в месяц); от 1 года до 3 лет — не менее 1 раза в 2 месяца; после 3 лет — 1 раз в 3 месяца .

Постоянно контролируется нутритивный статус больного, его физическое и интеллектуальное, эмоциональное и речевое развитие. При необходимости к обследованию больного привлекаются врачи-специалисты, проводится психолого-дефектологическое тестирование и ряд исследований (УЗИ внутренних органов, ЭКГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга, общий анализ крови и мочи, протеинограмма крови, по показаниям — глюкоза, холестерин, креатинин, ферритин, сывороточное железо и др.). Общий анализ крови проводится с частотой 1 раз в месяц, биохимическое исследование крови — по показаниям .

Питание при инфекционных заболеваниях. При интеркуррентных заболеваниях с гипертермией, интоксикацией и/или диспепсическими явлениями возможно временное прекращение диетотерапии (на несколько дней) с заменой лечебных продуктов на натуральные (с невысоким содержанием белка). По завершении острого периода заболевания лечебный продукт снова вводится в рацион питания, но за менее продолжительный период, чем в начале диетотерапии .

Прекращение диетотерапии. Дискута-бельным моментом продолжает оставаться возраст пациентов с ФКУ, в котором можно прекращать диетотерапию.

Есть данные, что при отмене диетотерапии в 5-летнем возрасте у одной трети детей с ФКУ отмечалось снижение уровня IQ на 10 баллов и более в течение последующих 5 лет. У пациентов старше 15 лет перерывы в диетотерапии нередко сопровождаются прогрессирующими изменениями белого вещества мозга (по данным МРТ) .

Диетотерапия пациентов с классической ФКУ должна быть пожизненной .

В РФ, в соответствии с законодательством, специальная диетотерапия должна предоставляться пациенту бесплатно, независимо от степени инвалидизации и возраста пациента. Строгое, обязательное диетическое лечение ФКУ проводится обычно до 18-летнего возраста с последующим расширением рациона. Совершеннолетним пациентам рекомендуется отказаться от потребления высокобелковых продуктов животного происхождения (общее количество белка при этом не должно превышать 0,8-1,0 г/кг/сут).

Литература

1. Blau N. et al. Phenylketonuria // Lancet. 2010. № 376. P. 1417-1427.
2. Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Боровик Т. Э., Ладодо К. С. М.: «МИА». 2008. С. 330-383.
3. Harding C. O. et al. Advances and challenges in phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 645-648.
4. Lord B. et al. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. P. 855-866.
5. Koch R. et al. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. V. 50. P. 230-233.
6. Van Spronsen F. J. et al. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 671-676.
7. Harding C. O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride // Biologics. 2010. V. 9. P. 231-236.
8. Ney D. M. et al. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria // J. Nutr. 2008. V. 138. P. 316-322.
9. Singh R. H. et al. BH4 therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 689-695.
10. Trefz F. K. et al. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria // Drugs Today. 2010. V. 46. P. 589-600.
11. Webster D. et al. Tyrosine supplementation for phenylketonuria // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 8: CD001507.

В. М. Студеникин,
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Фенилкетонурия – тяжелое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот в организме. Возникает оно в связи с неработоспособностью одного из ферментов белкового обмена. При этом происходит накопление токсических веществ в организме: в крови, моче, нервной и мышечной тканях человека.

Фенилкетонурия приводит к тяжелым поражениям нервной системы, которые влекут за собой нарушения координации работы всего организма и его развития в целом. Если не выявить заболевание в первые дни после рождения, ребенок будет отставать как в умственном, так и в физическом развитии. Без надлежащего лечения человек умирает, только достигнув зрелости, от необратимых нарушений нервной системы.

Иногда человек получает инвалидность при фенилкетонурии: при нарушениях нервной системы, когда болезнь не лечилась изначально, или тогда, когда на момент постановки диагноза человеку присущи умственные и физические отклонения.

Симптомы фенилкетонурии

Фенилкетонурия проявляется на первом году жизни. Основными симптомами в этом возрасте являются:

• вялость ребенка;
• отсутствие интереса к окружающему;
• иногда повышенная раздражительность ;
• срыгивания;
• нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония);
• признаки аллергического дерматита;
• появляется характерный «мышиный» запах мочи.

В более позднем возрасте для больных фенилкетонурией характерна задержка психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. При фенилкетонурии характерны следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У некоторых больных одним из проявлений патологии может быть склеродермия. Эпилептические приступы встречаются почти у половины больных фенилкетонурией и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни.

Причины и патогенез

Каким образом развивается заболевание, и что это такое? Фенилкетонурия (ФКУ) связывает несколько форм нарушения обмена фенилаланина, которые сходны по своим признакам.

• Фенилкетонурия I типа (классическая). - мутация гена фенилаланингидроксилазы, расположенного в длинном плече хромосомы 12 на участке 12q22q24.1.
• Фенилкетонурия II типа - мутация структурного гена для цитозольной дигидроптерин-редуктазы, который локализируется на коротком плече хромосомы 4 (локус 4p15.3).
• Фенилкетонурия III типа - мутация структурного гена для цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы. Ген находится на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3.

Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. ФКУ II и III типов – это злокачественные, или атипичные формы, которые составляют от 1 до 3% от всех случаев фенилкетонурии. Патогенез предопределен неправильным обменом фенилаланина, вследствие чего наблюдается накопление в организме его токсичных производных.

Известно, что фенилпировиноградная, α-толуиловая, фенилмолочная кислоты, фенилэтиламин и ортофенилацетат, которые в норме почти никогда не образуются, появляются в биологических жидкостях организма и оказывают токсическое действие на ЦНС. Предполагается, что данное обстоятельство и ведет к снижению интеллекта, но многое в механизмах развития дисфункций мозга до сих пор полностью не выяснено.

Поражение нервной системы может быть результатом ряда факторов:

• дефицит нейромедиаторов мозга (катехоламинов и серотонина);
• прямое токсическое действие фенилаланина на ЦНС;
• нарушение в обмене белков;
• расстройство мембранного перемещения аминокислот;
• нарушение метаболизма гормонов.

Диагностика

Диагностировать фенилкетонурию необходимо у врача-педиатра сразу после рождения ребенка, чтобы предотвратить тяжелые последствия заболевания. Именно поэтому на 4-й -5-й день жизни доношенного новорожденного и на 7-й день – у недоношенного малыша в роддоме берется кровь для обследования на это заболевание.

После кормления через час специальный бумажный бланк пропитывается капиллярной кровью. В том случае, если в образце крови концентрация фенилаланина превышает 2,2мг%, такого ребенка направляют для дообследования, осмотра и уточнения диагноза в медико-генетический центр.

В том случае, если новорожденному по какой-то причине в роддоме не проводился анализ на фенилкетонурию, родители должны сделать это самостоятельно, так как данное заболевание успешно лечиться, если оно своевременно обнаруженно. Есть такие способы диагностировать фенилкетонурию: обнаружить в моче малыша фенилкетоны еще в роддоме или же определить их в крови и моче взрослых людей при соответственной клинической симптоматике.

Так как данная патология имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, существует возможность выявить носителей мутантного гена и просчитать возможность рождения ребенка с фенилкетонурией. Для этого проводится тест на толерантность к фенилаланину: человек выпивает 10 гр. раствора фенилаланина, а через некоторое время определяют количество образовавшегося в крови тирозина. Если показатели становят 9-10 грамм, такой человек носителем фенилкетонурии не является.

Лечение фенилкетонурии

Главным способом лечения фенилкетонурии является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм белка и фенилаланина. Основным критерием адекватности диеты при фенилкетонурии служит уровень фенилаланина в крови, который должен:

• в раннем возрасте составлять 120–240 мкмоль/л;
• у детей дошкольного возраста – не превышать 360 мкмоль/л;
• у школьников – не превышать 480 мкмоль/л;
• у детей старшего школьного возраста допустимо увеличение содержания фенилаланина в крови до 600 мкмоль/л.

Пищевой рацион строится путем резкого ограничения поступления белковых продуктов животного и растительного происхождения и, следовательно, фенилаланина. Для облегчения расчетов принято считать, что 1 г условного белка содержит 50 мг фенилаланина.

При лечении фенилкетонурии полностью исключают продукты, богатые белком и фенилаланином: мясо, рыбу, сыр, творог, яйца, бобовые и др. В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты – амилофены.

Для коррекции белкового питания и восполнения недостатка аминокислот при фенилкетонурии назначаются специальные лечебные продукты:

• белковые гидролизаты: нофелан (Польша), апонти (США), лофенолак (США);
• смеси L-аминокислот, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие незаменимые аминокислоты: фенил-фри (США), тетрафен (Россия), П-АМ универсальный (Великобритания).

Несмотря на обогащение аминокислотных смесей и белковых гидролизатов минеральными и другими веществами, больные фенилкетонурией нуждаются в дополнительном назначении витаминов, в частности группы В, минеральных соединений, особенно содержащих кальций и фосфор, препаратов железа и микроэлементов.

В последние годы для страдающих фенилкетонурией была обоснована необходимость применения препаратов карнитина (L-карнитин, элькар в средней суточной дозе 10–20 мг/кг массы в течение 1–2 мес. 3–4 курса в год) для профилактики его недостаточности.

Параллельно лечение фенилкетонурии осуществляется медикаментозным патогенетическим и симптоматическим лечением ноотропными средствами, препаратами, улучшающими сосудистую микроциркуляцию, по показаниям – антиконвульсантами.

Широко используется лечебная гимнастика, общий массаж и др. Комплексная реабилитация детей с фенилкетонурией предусматривает специальные методы педагогических воздействий в процессе подготовки к школе и школьного обучения. Больные нуждаются в помощи логопеда , педагога, в ряде случаев – дефектолога.

Большие споры вызывает вопрос о длительности диетотерапии в лечении фенилкетонурии. В последнее время большинство врачей принимает точку зрения о необходимости продолжительного выполнения диетических рекомендаций. Обследование детей, прекративших соблюдать диету в школьном возрасте, и детей, продолжавших получать диетотерапию, однозначно показало значительно более высокий уровень интеллектуального развития последних.

У больных фенилкетонурией старшего возраста, в том числе подростков, безусловно, возможно постепенное расширение диеты в связи с улучшением толерантности к фенилаланину. Коррекция питания осуществляется, как правило, путем введения в рацион ограниченного количества круп, молока и некоторых других натуральных продуктов, содержащих относительно умеренное количество фенилаланина. В период расширения рациона проводятся оценка нервно-психического статуса детей, контроль электроэнцефалограммы, уровня фенилаланина в крови.

В возрасте старше 18–20 лет проводится дальнейшее расширение диеты, однако и во взрослом периоде пациентам рекомендуется отказаться от высокобелковых продуктов животного происхождения. Особенно строго подходят к диетотерапии девочек, страдающих фенилкетонурией, и женщин в репродуктивном периоде. Такого рода больным фенилкетонурией необходимо продолжать диетическое лечение для обеспечения рождения здорового потомства.

В последние годы разрабатывается способ снижения уровня фенилаланина в крови путем приема препарата, содержащего фенилаланингидроксилазу растительного происхождения.

Лечение фенилкетонурии народными средствами

Народная медицина предлагает придерживаться безфенилаланиновой диеты всю жизнь. Ребенок вырастает, уже зная о том, что у него фенилкетонурия: прогноз для детей, которые придерживаются диеты всю жизнь более оптимистичный, чем для тех, кто обходится без фенилаланина только до 12 лет. Именно поэтому лучше всего следовать советам народной медицины и соблюдать правильную диету в течение всей жизни. Это шанс для больного человека прожить долгую и полноценную жизнь.

Самый главный рецепт народной медицины при диагнозе фенилкетонурия – питание должно быть насыщенно растительными белками. В растительной пище меньше фенилаланина и меньше белковая ценность. При этом фрукты и овощи содержат большое количество витаминов и микроэлементов, жизненно необходимых человеческому организму. По сути, народная медицина предлагает человеку стать вегетарианцем.

Растительная пища богата не только витаминами и микроэлементами. Белковый состав в ней меньше, поэтому для усвоения белка в достаточном количестве ее потребуется больше, чем для насыщения организма мясом или молоком. Для насыщения организма и утоления чувства голода лучше всего с растительной пищей употреблять каши и хлебобулочные изделия из муки с минимальным содержанием фенилаланина.

Фенилаланин содержится во всех продуктах, содержащих белок, поэтому пища с высоким содержанием белка должна быть исключена из рациона питания больных фенилкетонурией. В первую очередь исключить нужно молочные и мясные продукты. Исключение составляют младенцы, которые должны получать небольшую дозу материнского молока (количество молока согласовывается с врачом) вместе с искусственным детским питанием, которое не содержит фенилаланина.